备受争议!拯救女性老去的卵子,《自然》杂志十大科学人物张进成立公司,力推细胞核移植技术


众所周知,42-47 岁年龄之间的女性,怀孕几率相较于她们年轻的时候会出现显著地下降。一家叫做达尔文生命(Darwin Life)的创业公司宣称,他们将采用目前饱受争议“纺锤体细胞核移植技术”(spindle nuclear transfer)来帮助四十多岁的女性怀孕。美籍华人科学家、医生张进创立了一家为高龄女性提供辅助生殖技术的公司:将高龄女性的细胞核(准确讲为极体分离后的纺锤体-染色体复合物)转移到年轻女性的去核卵细胞质中,重构一个年轻的卵细胞,再通过体外受精,帮助高龄妇女怀孕,拥有自己的孩子。


这家公司叫做达尔文生命(Darwin Life),成立于去年,旨在推动尖端辅助生殖技术“纺锤体细胞核移植”的发展和应用。公司的创始人张进同时也是纽约新希望生殖医学中心(New Hope Fertility Center)的筹建者。然而,该公司的成立使一些业内人士感到震惊。他们表示,纺锤体细胞核移植的技术目前还太过尖端,尚不能广泛商业化,并可能会增加对捐助者卵子数量的需求。


图丨美籍华人科学家张进教授(John Zhang)


张进教授早年毕业于浙江医科大学(现浙江大学医学院),后又分别在英国伯明翰大学、剑桥大学从事男性不育症和哺乳动物卵母细胞体外成熟及体外受精等方面的研究。他在以试管婴儿为代表的人类辅助生殖技术领域拥有十分丰富的研究硕果和临床经验,是世界公认的微刺激IVF(体外受精)和自然周期IVF领域的权威人士,更是凭借全球首个细胞核移植“三亲婴儿”入选《自然》杂志 2016 年度全球科学界十大人物。


去年 4 月,在张进医生团队的帮助下,一位约旦母亲在墨西哥诞下了世界首例“三亲婴儿”。这是一名男婴,男婴身上携带有三个人的遗传物质,除了这对约旦夫妇的遗传物质外,还有来自一位健康女性捐赠者的线粒体遗传物质。这随即引发外界对“三亲婴儿”在伦理上和医学上的广泛讨论。


“纺锤体细胞核移植技术”又被称为“三亲婴儿技术”——这个过程对老化卵子和年轻卵子做卵核置换,老化卵细胞的细胞核加上年轻卵细胞的细胞质。由于年轻女性的卵细胞质中含有产生能量的细胞器线粒体,但线粒体有少量的基因,所以由该技术产生的孩子会拥有两个母亲和一个父亲的遗传物质。其中,年轻女性的遗传物质的含量不超过1%,母亲卵子的细胞核携带主要基因。


此技术可以解决高龄女性卵细胞老化的问题,提高大龄女性怀孕的几率。



一段纽约新希望生殖医学中心的视频:技术操作人员去除供体卵的细胞核,然后将患者母亲的细胞核注入去核的供体卵中,这个过程就叫做“纺锤体细胞核移植技术”,帮助高龄或有患有遗传性疾病的女性得到一颗健康的卵细胞。考虑到高龄女性的数量,纺锤体细胞核移植技术每年将有价值 20 亿美元的市场。2014 年,超过 42 岁美国的女性,有 8,700 例尝试了体外受精(IVF),但不到 4% 的人怀孕,这也表现了高龄对怀孕几率的影响。根据中国人口协会、国家计生委联名发布的《中国不孕不育现状调研报告》的数据进行预测,未来五年,每年进行辅助生殖手术的夫妇为 130-156 万对,其中四分之三将会采用体外受精的方式。


然而,体外受精不仅耗时耗力,而且价格昂贵。据统计,美国体外受精的平均价格是 12,400 美金,很多女性接受两到三轮的治疗之后才怀孕。而目前达尔文生命公司对纺锤体核移植技术的收费是 80,000 到 120,000 美金之间。张进教授说,那些去尝试体外受精的女性有着一定要怀孕的决心。因此,他认为,虽然美国法令禁止,但这些女性不会因为移植的手术不在美国,就放弃去其它国家接受移植手术。他还表示,达尔文生命公司已经收到了数百对夫妇的咨询。


目前,科学界尚未明确年龄相关的不孕的原因,但张教授和其他一些专家认为,线粒体的缺陷可能是高龄女性难以怀孕的原因之一,因此,张进会选择年轻女性作为卵细胞的供体。在“三体婴儿”病例中,那位约旦母亲患有莱氏综合征(Leigh syndrome),而莱氏综合征又称为亚急性坏死性脑脊髓病——这是一种主要由线粒体缺陷造成的神经性退行性疾病。因为莱氏综合征,这位女性四分之一的线粒体携带有亚急性坏死性脑脊髓病的基因——这使得她生育的孩子无法正常发育,她曾 4 次流产,幸运生下来的两个孩子,也相继因为该遗传病而去世。


张进团队首先从健康捐赠者处得到一颗卵细胞,去掉这颗卵细胞的细胞核,再取出患者母亲卵细胞的细胞核,与捐赠者的卵细胞质进行融合,重构一枚卵细胞。重构的卵子再和父亲的精子细胞结合,就像是常规的体外受精程序一样,得到一枚携带三个人遗传物质的受精卵。虽然这枚胚胎是在纽约市完成重构的,但胚胎移植回母体子宫的手术却是在墨西哥进行的,因为美国法律禁止使用这项技术而墨西哥对该技术没有明确限令。


在很大程度上,纺锤体细胞核移植技术临床上的安全性还没有经过充分地评估,而且该技术也涉及到某种形式的基因编辑,这导致其饱受争议。不过,今年三月份,在经过长时间的公开辩论后,英国成为世界范围内唯一将纺锤体细胞核移植技术合法化的国家,但它对此有严格的监管条件:仅仅当一对夫妇有非常高地风险生出一个有严重基因缺陷的孩子时,才被允许使用该辅助生殖手段生育一个健康的孩子。


张进表示,纺锤体细胞核移植技术最初的目的是为了防止母亲将某些罕见疾病传递给她们的孩子,但该技术同样可以重构一个年轻健康的卵细胞,他称这个重构的卵细胞为年龄相关不孕症的“解药”。达尔文生命公司为 42-47 岁之间的高龄女性带来为人父母的希望。因为这项技术在美国是非法的,所以张进表示,达尔文生命公司目前只在美国以外的地区提供服务。


今年 4 月份,张进公开了首例“三亲婴儿”的出生报告,报告中指出母体有缺陷的线粒体会不可避免地被转移到供体卵细胞质中,这可能会导致孩子日后的健康问题。 



对此,美国基因和社会中心(the Center for Genetics and Society)的执行董事 Marcy Darnovsky 表示:纺锤体细胞核移植技术,在生物学上是一个极端且危险的手术,用该技术来治疗年龄相关的不孕,将辅助生殖技术推向了一个新的高度。在提交给美国证监会(U.S. Securities and Exchange Commission)的一份文件中显示,达尔文生命公司在首轮融资中筹集了 100 万美元,但张进拒绝透露投资者的身份。


对“设计婴儿”的担忧导致美国国会禁止美国食品和药品监督管理局(FDA)批准任何形式的基因修饰胚胎的研究,包括对核移植胚胎的研究。对此,张进教授表示,达尔文生命公司只会在美国重构胚胎,但移植手术则会在瓜达拉哈拉、墨西哥或者能够接受纺锤体细胞核移植技术的国家的新希望诊所实施。


在美国,联邦政府不仅禁止纺锤体细胞核移植技术,而且禁止任何对不孕治疗或人类胚胎的研究的资助。美国生殖医学协会(American Society for Reproductive Medicine)的发言人Sean Tipton(如上图)表示,张进在海外实施这一手术是法律法规限制的结果。“当美国政府像鸵鸟一样把头埋在沙子里,拒绝让FDA评估这种类型的技术手段的安全性与可行性时,我们将会看到纺锤体细胞核移植技术在没有限制的国家中蓬勃发展。”Tipton表示。


然而,伦敦弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)的发育生物学家 、英国纺锤体细胞核移植技术评审专家小组成员 Robin Lovell-Badge 表示,张进使纺锤体细胞核移植技术商业化的努力是让人担忧的,因为这项手术存在着巨大的潜在风险,重构的胚胎中可能依然存在着有缺陷的线粒体,而且供体和受体基因还可能存在着排异问题。


但在 11 月份的时候,他也建议,纺锤体细胞核移植技术应该在英国推行。Lovell-Badge 表示,我还是能够理解女性想有孩子,特别是自己的孩子的渴望。但要么没有孩子,要么孩子有严重遗传病,这并不是普通意义上的风险收益概念。所以说,为了避免新生婴儿患有致命的遗传病,纺锤体细胞核移植技术虽然存在风险,但对于某些人群来说是值得一试的。


悉尼大学的生物伦理学(bioethics at the University of Sydney)副教授Ainsley Newson 同样认为,像英国一样,在严格的规章制度和研究流程下监管纺锤体细胞核移植技术来预防遗传疾病的做法是明智的。


此外,张进教授表示,达尔文生命公司做的每件事都是向“定制婴儿”的方向迈进,纺锤体细胞核移植技术与基因编辑的结合,或许允许我们做任何我们想要做的事情。未来发展方向是将纺锤体细胞核移植技术与基因编辑结合起来,未来的父母们也许有机会选择他们孩子头发或是眼睛的颜色,或者是定制一个高智商的孩子。”




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