谷歌的新野心意欲解决人类死亡问题


鼹鼠能活 30 年,老鼠却只能活 3 年,差别在哪?Google资助的抗衰老公司Calico账户里有 15 亿美元,就是为了解释这个。


▲  女人的七个时代(The Seven Ages of Woman)——汉斯·巴尔东·格里恩(1544)


在旧金山的一个实验室内,谷歌创始人出钱养了很多裸鼹鼠。这种几乎无毛的哺乳类动物对生存条件的要求极其严苛,而且很烧钱:它们过着蚂蚁一样的群居生活,由鼠后所领导。但裸鼹鼠真正令人称奇的是它长达30年的寿命,是普通鼠类寿命的10倍。


这些啮齿类动物属于Calico(California Life Company)实验室。2013年,谷歌创始人拉里·佩奇宣布组建Calico公司,并对其提供长期资金支持,以寻找衰老的原因。Calico的目标是建立研究衰老的“贝尔实验室”(Bell Labs)。佩奇希望,该研究能够延长人类寿命,成为继晶体管之后人类又一巨大进步。


但用科技延缓衰老绝非痴人说梦。Calico衰老研究副主管辛西娅·凯尼恩(Cynthia Kenyon)20年前就在实验室里通过改变蛔虫单个DNA,使其寿命从3周延长至6周。从试验记录视频中可以看到,到达寿命大限的蛔虫还很富有生命力地在培养皿中奋力蠕动,这很令人振奋。


▲  青春之泉(THE FOUNTAIN OF YOUTH)——老卢卡斯·克拉纳赫(1546)



所以,谷歌创始人成立了专门的研发公司以顺着这一线索进行深入研究,并且为这一顶级研究团队提供不限量的资金Calico雇了很多明星级科学家,比如AI专家达夫尼·柯勒(Daphne Koller)。在谷歌母公司Alphabet和药品公司AbbVie的共同资助下,Calico账户现在有15亿美元


《时代》杂志在Calico创立之初曾提出过质疑——“谷歌能解决生死问题吗?”


但在赚足公众眼球之后,Calico突然间又成了一个超级神秘的公司,3年内它始终保持低调,不但拒绝接受记者采访,还要求来访科学家签署保密协议。Calico的这种做法引起了其他一些研究人员的不快。


美国抗衰老协会(National Institute on Aging)生物衰老部主任菲利佩·谢拉(Felipe Sierra)说道:“我们想知道他们的研究进展,这样我们就能与他们合作或者做些其他研究。他们是一家研究公司,我们却不知道他们在研究什么。”


在麻省理工学院的演示


最近,这一情况发生了些改变。今年11月份Calico的首席科学家大卫·博特斯坦(David Botstein)难得地在麻省理工学院展示了Calico的研究。在演讲中,他描述了Calico将酵母的老化细胞与子细胞分离的几项技术(其中一个项目被称之为“母体改进计划”)。科学家跟踪老化细胞,并对其基因进行全面解析。这项技术是博特斯坦看家本领。


博特斯坦是普林斯顿大学著名的遗传学家,Calico在他临近退休之际把他招致麾下。当时,他正在为一位年近古稀的得意门生庆生。“老友相见本是人生快事”,他说,“但看到昔日门生已是双鬓皆白,难免心生感慨。”


▲  年龄与死亡(THE AGES AND DEATH)——汉斯·巴尔东·格里恩(1541-1544)



博特斯坦表示,谷歌希望Calico成为一家研究衰老问题的“贝尔实验室”,拥有最好的人才,最顶尖的技术,以及花不完的钱。“他们给我们很多钱,希望我们潜心研究人类知之甚少的衰老问题,”博特斯坦说,“这个问题很难,并且亟待解决,也是拉里·佩奇最关心的。除了我们,没有人给予这一问题如此的关注。”


博特斯坦说,人不可能长生不老,就像永动机违背热力学第二定律一样。但他还说,辛西娅·凯尼恩对蛔虫的试验是生命具有延伸性的“完美例证”。老鼠经常处于忍饥挨饿状态会使其寿命增加45%,这也是个好的例证。


博特斯坦关于酵母细胞的研究涉及到细胞平衡这一基本问题。当有很多食物时,它们生长得很快。在变温、挨饿或衰老条件下,它们会以静制动,缓慢生长,这时寿命通常会延长。“生命就是这样起起落落,”博特斯坦说。


这种平衡是一种生物化学机制,与营养有关,其中一个叫TOR,另一个是胰岛素。科学家已经充分研究过这种机制了,但Calico又用新技术来进一步探索。“我们一直在尝试证实或证伪既有理论,”博特斯坦补充说,“很多关于衰老的科学研究得出的最后结论就是加入一定剂量的氯化钠。”一些人鼓吹不老药,但终究竹篮打水一场空。据博特斯坦介绍,衰老需要有更深层次的研究。就像如果医生不知道病毒为何物,就无法对抗传染病。


或者以60年代的癌症研究为例,当时有很多癌症方面的理论,但直到发现致癌基因,科学家才首次真正理解肿瘤的起因。“这种决定性的贡献才是我们孜孜以求的,”他说,“我们想让人有更长的寿命和更健康的生活,但具体能好到何种程度,这点我也不知道。”


博特斯坦说,Calico最好能在10年内取得重大突破,这样它就能给外界一个交代。“长期沉默说明没有什么进展,这才是问题的根源。”


为了尽快实现目标,Calico在不断提高专业知识与技能。博特斯坦说,Calico在没有官方基因组图谱的情况下就能从头解码人类基因组。要知道这是一项艰巨的任务,它需要大量的计算和技巧。但Calico能做到,所以它自信能精确绘制裸鼹鼠的基因组。


同时,Calico还掌握了精确解读鼹鼠基因的组织方法,并已窥探到了它长寿的秘诀。“我们很多努力都放在技术研发上,”博特斯坦说,“这很无趣,但工欲善其事,必先利其器。”


企业建制的大学研究机构


DT君获悉,Calico实际上是一所企业建制的顶级大学研究机构,主要从事基础科学研究。目前,Calico有100多名员工,研究对象包括酵母、蠕虫和裸鼹鼠。这些生物都保存在距离Calico旧金山总部30英里的巴克老龄研究所(Buck Institute for Research on Aging)。


鼹鼠有什么与众不同之处呢?为了回答这个问题,Calico可花了不少钱。而且还要花7年时间,其对1000只小鼠从出生到死亡的整个生命进程进程跟踪研究。


如今,还没有人类“生物年龄”的验证测试。如果能够对人类“生物年龄”进行可靠测试,它对科学研究必定大有裨益。“他们不肯向我们透露更多研究内容,”巴克研究所负责与Calico沟通的科学家布莱恩·肯尼迪(Brian ­Kennedy)说,“他们可能觉得,人类还需要对生物衰老有更广泛的了解,毕竟延缓衰老可不是件容易的事。”


拉里·佩奇不是第一个意识到衰老是“生物学最重要的未解之谜”的亿万富翁。2013年,甲骨文创始人拉里·埃里森(Larry Ellison)在把基金会资金投入小儿麻痹症研究之前,拿出3.35亿美元给科学家做衰老研究。


风险投资家彼得·蒂尔(Peter Thiel)也为抗衰老技术进行了资助,还有人设立了50万美元的“帕洛阿尔托长寿奖”(Palo Alto Longevity Prize)来奖励破解哺乳类生物密码的科学家。


问题的难点在于科学家对动物衰老的秘密还不够了解。Calico从罗氏制药(Roche)挖来了哈尔·巴隆(Hal Barron)来主导药物研发工作。巴隆2015年对国家医学科学院(National Academy of Medicine)说道,衰老研究短期内不会有成果。“科学家必须制定长期规划,”他说,“没有十足的把握就不能急于求成。”


175年前,很多人死于流感,而非衰老。后来有了疫苗,有了更好的营养条件,医学和公共卫生也有了全面改善,富有国家的期望寿命从40岁提高到了80岁左右,而且每10年期望寿命就增加2.5年。但是,现代人期望寿命提高的同时,致命疾病也更多了:癌症、心脏病、中风、痴呆症。


随着年龄的增长,患这些疾病的风险随之增大。80岁老人得癌症的几率是中年人的40倍,患痴呆症的风险上升600倍。那么延缓衰老是不是就能降低患病风险了?对待慢性疾病,采取各个击破的方法终将无功而返,因为影响患病风险的主要因素是生物衰老。


大失所望


有些人认为,Calico在基础生物领域押错了宝。SENS研究基金会首席科学官奥布里·德·格里(Aubrey de Grey)表示对Calico感到很失望。SENS基金会距Calico仅一小时车程,它是复壮技术(rejuvenation technology)的有力支持者。“Calico的一切研究都是基于这样的假设,即我们不了解衰老机制就无法发展相关疗法,”格里抱怨道。


▲  美惠三女神的和谐(HARMONY, THE THREE GRACES)——汉斯·巴尔东·格里恩(1541-1544)



实际上,Calico还有很多竞争者,而且他们的方法更激进。“Calico的科学家执着于基础机制,祝他们好运。我们则专注于研发抗衰老的临床药物,我们可能会捷足先登,”生物科技公司Unity Biotechnology的创始人兼CEO纳撒尼尔·戴维(Nathaniel David)说。


Unity是一家旧金山初创公司,它致力于研发抗衰老治疗药物,并寻找方法清除人体内停止分裂的细胞今年,亚马逊创始人杰夫·贝佐斯(Jeff Bezos)向Unity投资了1.27亿美元


停止分裂的细胞被怀疑是释放衰老信号的罪魁祸首,用Unity的药物清除这些细胞就能使组织恢复活力。公司计划在患有关节炎的膝盖上进行试验。另一方面,德·格里的SENS基金会也资助了Oisin Biotechnologies,一家用基因疗法清除衰老细胞的初创公司。


还有科学家认为,是时候开展“geroprotectors”研究了,即用药物延缓衰老。该研究有纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院(Albert ­Einstein College of Medicine)的老年医学专家牵头。他们想测试一种抗糖尿病药物二甲双胍(metformin)。


科学家在审阅医疗档案时发现,服用这种药的人不仅死于糖尿病的几率降低,而且比其他所有病人的死亡率降低15%。科学家由此想到它可能是一种抗衰老药物。


二甲双胍可以降低血糖水平,其效果与低热量饮食类似,这或许是一个线索。但启动该研究项目并没有那么简单。为了说服美国食品及药品监督管理局(FDA)批准这项试验,医生们决定测试二甲双胍预防三种不同疾病的有效性:心脏病、痴呆和癌症。


“他们不认为衰老是一种疾病,所以我们的方法是选择具有最小重叠性的衰老疾病,”美国联邦阿拉巴马大学伯明翰分校(University of Alabama at Birmingham)的生物学家史蒂芬·奥斯塔德(Steven Austad)说,“如果二甲双胍不但对疾病有效,而且还延长衰老。那就说明我们是正确的。”


试验将持续6年,涉及6000人。据伊利诺伊大学(University of Illinois)公共健康研究员杰·奥尔申斯基(S. Jay ­Olshansky)介绍,这是首次大规模关于药物延缓衰老的研究。所以,无论这次试验结果如何,都将成为本世纪公共健康领域最具突破性的成就,它显得无比重要。


唯一的问题是研究经费,由谁来支付本次试验所需的6500万美元?想要美国国立卫生研究院(NIH)为整个研究买单是不可能的,而二甲双胍是一种没有专利的老药,所以医药公司也不会提供资助。最后,奥尔申斯基和奥斯塔德想到了亿万富翁们。毕竟,资助一项突破性进展可是富翁们通往“不朽”的绝佳机会。


漫长的游戏


由于炼金术、庸医、维生素等历史因素,抗衰老很容易被误解。即便是现在,科学家也极力避免用“抗衰老研究”一词,它听起来像扶肤霜上的广告词。“很多人打着衰老研究的幌子招摇撞骗,我必须注意措辞,否则会被别有用心者利用,”杰克逊实验(The Jackson Lab)的加里·丘吉尔(Gary Churchill)说。


有些人对研究进行资助因为他们想长生不老,但这同样是不现实的。提出Calico设想的是谷歌风险投资(Google Ventures)前主管比尔·马里斯(Bill Maris)。他认为人类有可能活500年,这有些离谱。


Calico是作为一个严格控制的研究机构建立起来的,它的员工都是业界公认的领军人物。这样,外界就很难对Calico指手画脚,或许连项目资助人也不能。“这是一个漫长的游戏,”丘吉尔说,“这个策略很高明。Calico可以潜心研究10年直到所有突破。”


2016年4月,Calico委托杰克逊实验室寻找一种衰老的生物标记(biomarker)这是一种有可能存在于血液中的分子,它的数量或属性会随生物衰老而变化。一旦被证实,其意义将是非凡的。


但寻找这样一种标志物成本很高。在杰克逊实验室,丘吉尔的团队计划选取1000只小鼠作为研究对象。研究人员放小鼠在特殊笼子里以保证测量的精确性,他们对小鼠抽血,并收集粪便和尿液。研究人员对一半老鼠限热量喂养来延长其寿命。


这一步奏很关键,因为它能确认小鼠体内是否有年轻标记物。试验会生成数百万的读数,其中包括生长激素和葡萄糖水平。丘吉尔不肯说Calico为杰克逊实验室开价多少,但仅食物一项就花费300万美元。


“我们已经将它绘制出来了,数量很惊人,NIH是无力支持这一项目的,”他说,“与Calico合作最吸引人的是它愿意长期投资。”


▲  LE NÉOPHYTE——古斯塔夫·多雷(约1880-1883)



丘吉尔说,如果找到理想标记物,就可以根据它判断人的寿命,当然发生不可预见事件就另当别论了。如果服用药物或者进行节食,人的寿命又会发生变化。


利用标记物,公司可以很方便监测药物是否会影响衰老,而无需苦苦等待多年。寻找这种标记物才是衰老研究的迫切需要,在这点上,Calico无疑更富有创新和冒险精神。




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